AI의 손길로 신장 건강 지키기
연구자들은 시스틴증에 대한 새로운 메커니즘과 약물 표적을 발견했습니다.

신장은 혈액이 낭비되지 않도록 유지하는 필터입니다. 그러나 신장 질환을 앓고 있는 수천 명의 어린이에게 이 장기 쌍은 이 중요한 임무를 수행하지 못합니다.

드문 환자 하위 집합에서 원인은 시스티노신 단백질이 아미노산 시스틴을 세포 폐기물이 분해되는 구획인 리소좀 밖으로 배출하는 것을 방지하는 돌연변이입니다. 시스틴이 축적되면서 결정이 형성되고 세포가 손상되어 치료하지 않으면 신부전을 일으킬 수 있습니다. 승인된 유일한 약물인 시스테아민은 시스틴 축적을 예방하지만 어린이가 하루에 여러 번 약을 복용하는 것은 어려울 수 있습니다. 중요한 것은 신장 질환의 속도를 늦추지만 치료하지는 않는다는 것입니다. 취리히 대학의 신장 연구자 올리비에 드뷔스트(Olivier Devuyst)는 “충족되지 않은 수요가 많다”고 말했습니다.

Nature Communications의 최근 연구에서 Devuyst와 취리히 대학의 동료 신장 연구원인 Alessandro Luciani는 시스틴 축적이 신장에 어떻게 손상을 주는지 더 잘 이해하고 질병을 멈추는 데 도움이 될 수 있는 새로운 표적을 찾기 위해 협력했습니다.1 처음에 그들은 생쥐에서 제브라피시에 이르기까지 시스티노신을 제거하거나 감소시키는 돌연변이를 가진 동물 모델의 동물원을 개발했습니다. 그들은 매우 다른 종에 걸쳐 분자 경로의 평행한 변화를 조사함으로써 시스티노신 돌연변이에 의해 중단된 중심 경로를 찾기를 바랐습니다.

연구원들은 다양한 유전자와 단백질을 측정하고 Insilico Medicine의 PandaOmics라는 새로운 인공 지능 도구를 사용하여 분석했습니다.2 이 소프트웨어는 건강한 샘플과 질병 샘플의 다양한 유형의 분자 데이터를 사용하여 건강한 세포 프로필을 복원할 수 있는 잠재적 분자를 예측합니다. . 연구팀은 결과를 환자에게 더 쉽게 전달할 수 있도록 기존 약물의 표적에 중점을 두었습니다.

모든 동물 모델에서 영향을 받은 상위 경로는 성장을 조절하는 중심 대사 분자인 mTORC1에 의해 주도되었습니다. mTORC1 활성은 시스티노신 돌연변이가 있는 동물에서 증가한 것으로 나타났으며, 추가 조사를 통해 연구자들은 이것이 신장의 특수 세포의 정상적인 분화를 방해한다는 것을 발견했습니다. 물, 영양분 및 기타 작은 분자가 소변에서 혈액으로 재흡수되는 근위세뇨관이라고 불리는 신장의 한 부분이 특히 이로 인해 방해를 받았습니다.

DAPI로 파란색으로 염색된 핵과 근위세뇨관 세포에서 빨간색으로 염색된 축적된 리소좀을 보여주는 현미경 이미지.
연구자들이 시스티노신을 제거한 쥐 모델에서 쥐는 시스틴 축적으로 인해 근위세뇨관 세포의 리소좀(빨간색으로 표시)이 확장되는 시스틴증의 특징을 나타냈습니다.
마린 베르케스
“신장 근위 세뇨관의 상피 세포는 매우 정교한 세포입니다.”라고 Devuyst는 말했습니다. “분화에 문제가 발생하자마자 많은 영양소가 소변으로 손실되는 것을 볼 수 있습니다.”

mTORC1은 암, 신경변성 등 다른 많은 질병과 관련되어 있으며, mTORC1의 활동을 낮출 수 있는 약물이 이미 나와 있습니다. 연구자들은 그러한 약물 중 하나인 라파마이신을 사용하여 시스티노신 돌연변이가 있는 제브라피시 유충의 신장 기능을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 Devuyst에 따르면 이 약물은 인간의 시스틴증에 대한 최선의 치료법이 아닐 수 있습니다. 한 가지 한계는 부작용이 많다는 것입니다. “우리는 다른 것을 찾아야 하지만 이번 연구는 원리에 대한 증거였습니다.”라고 그는 말했습니다. Devuyst는 인생 초기에 mTORC1을 표적으로 삼는 것이 시스틴 축적을 예방하지는 못하더라도 심각한 신장 손상을 예방할 수 있다는 점을 확인하도록 권장됩니다. 그와 Luciani는 mTORC1 경로 또는 기타 PandaOmics가 예측한 표적을 억제하는 것으로 알려진 다른 약물을 조사할 계획입니다.

하이델베르그 대학의 신장 질환 연구원인 마티아스 시몬스(Matias Simons)도 mTORC1 활동을 감소시키면 신장 기능이 장기적으로 향상된다는 더 많은 증거를 확인하고 싶어합니다. 그러나 그는 특히 다양한 동물 모델이 포함되어 있기 때문에 지금까지의 증거가 설득력이 있다고 생각합니다. 그는 이전 연구에서 시스틴증에서 mTORC1의 역할에 대해 상충되는 결과가 있었다고 지적했습니다. 그는 “이런 점에서 시스틴, CTNS, mTORC1 사이의 규제 연관성을 확립한 가장 설득력 있는 연구”라고 말했다. “현장에 질서를 가져다줍니다.”

The kidneys are the filters that keep our blood waste-free. But for thousands of children facing kidney disease, this pair of organs fails at this crucial task.

In a rare subset of patients, the cause is mutations that prevent the cystinosin protein from shuttling the amino acid cystine out of cells’ lysosomes, the compartment where cellular waste is broken down. As cystine builds up, it forms crystals and damages cells, which can cause kidney failure if not treated. The only approved drug, cysteamine, prevents cystine build-up, but it can be hard for kids to take a pill multiple times a day. Importantly, it slows down kidney disease, but does not cure it. “There is a large unmet need,” said Olivier Devuyst, a kidney researcher at the University of Zurich.

In a recent study in Nature Communications, Devuyst and Alessandro Luciani, a fellow kidney researcher at the University of Zurich, teamed up to better understand how cystine build-up damages the kidney and to find new targets that could help halt the disease.¹ To start, they developed a menagerie of animal models with mutations that knocked out or reduced cystinosin, ranging from mice to zebrafish. By looking for parallel changes in molecular pathways across very different species, they hoped to find the central pathway disrupted by the cystinosin mutations.

The researchers measured a variety of genes and proteins and analyzed them with a new artificial intelligence tool called PandaOmics from Insilico Medicine.² This software uses many different types of molecular data from healthy and disease samples to predict potential molecules that could restore the healthy cellular profiles. The team focused on targets of existing drugs to make it easier to translate the findings to patients.

The top pathway affected in all the animal models was driven by mTORC1, a central metabolic molecule that controls growth. mTORC1 activity appeared to be elevated in animals with cystinosin mutations, and with further investigation the researchers found that this interrupted the normal differentiation of specialized cells in the kidney. One part of the kidney called the proximal tubule—where water, nutrients, and other small molecules are reabsorbed into the blood from the urine—was especially hampered by this.

In a mouse model where researchers knocked out cystinosin, the mice developed a feature of cystinosis where lysosomes (shown in red) in proximal tubule cells expand due to cystine build-up.

MARINE BERQUEZ

“The epithelial cells of the proximal tubules of the kidney are extremely sophisticated cells,” Devuyst said. “As soon as there is a problem with the differentiation, you can see the loss of many nutrients into the urine.”

mTORC1 is involved in many other diseases, such as cancer and neurodegeneration, and there are already drugs that can lower its activity. Using one such drug, rapamycin, the researchers showed that they could improve kidney function in zebrafish larvae with cystinosin mutations. However, according to Devuyst, this drug may not be the best treatment for cystinosis in humans. One limitation is that it has many side effects. “We need to find something else, but this study was a proof of principle,” he said. Devuyst is encouraged to see that targeting mTORC1 early in life may prevent devastating kidney damage, even though it would not prevent cystine build-up. He and Luciani are planning on investigating other drugs that are known to inhibit the mTORC1 pathway or other PandaOmics-predicted targets.

Matias Simons, a kidney disease researcher at the University of Heidelberg, also wants to see more evidence that reducing mTORC1 activity improves kidney function long term. However, he finds the evidence compelling so far, especially because it incorporates many different animal models. He noted that previous studies had conflicting findings about the role of mTORC1 in cystinosis. “In this regard, it’s the most convincing study establishing a regulatory link between cystine, CTNS, and mTORC1,” he said. “It brings some order into the field.”