HLA 유전자 변이와 감기에 노출된 무증상 COVID-19
과학자들은 신체가 SARS-CoV-2와 잘 싸울 수 있도록 도와주는 유전자를 발견했으며, 특히 이전에 감기에 걸린 적이 있는 경우 코로나 증상이 전혀 나타나지 않을 수 있습니다.
네이처(Nature) 저널에 오늘 발표된 새로운 연구의 공동 저자인 라트로브 대학(La Trobe University)의 스테파니 그라(Stephanie Gras)는 “우리는 왜 일부 사람들이 코로나19를 피할 수 있는지 이해하기 위해 매우 궁금했습니다.”라고 말했습니다.
그녀는 COVID-19를 유발하는 바이러스인 SARS-CoV-2에 대해 양성 반응을 보이는 개인의 약 20%가 증상을 피한다고 말했습니다.
“우리의 이론은 면역 체계가 더 강하고 그들을 더 잘 보호할 수 있다는 것이었고, 우리는 이것이 그 개인들에게 어떻게 작용하는지 정말로 이해하고 싶었습니다.”
연구를 위해 Gras 교수와 동료들은 등록된 골수 기증자의 대규모 데이터베이스에서 사용 가능한 데이터를 조사했습니다.
백신의 영향 없이 면역 체계가 어떻게 작동하는지 이해하려면 백신을 접종하지 않은 사람들만 선택해야 했습니다.
연구의 한 부분은 SARS-CoV-2에 대해 양성 반응을 보인 1,428명의 백신 접종하지 않은 기증자로 구성된 하위 그룹을 포함했습니다.
연구원들은 증상이 없는 136명 중 5명 중 1명이 HLA-B15라는 유전자를 가지고 있음을 발견했습니다. 보호 유전자를 지적한 이러한 발견은 다른 그룹에서도 복제되었습니다.
연구의 두 번째 부분에서 연구원들은 COVID 대유행 이전에 기증자로부터 채취한 샘플을 살펴보았습니다. 이것은 그들이 스모킹 건을 발견했을 때입니다.
HLA-B15 유전자를 가진 사람들은 SARS-CoV-2에 대해 강한 면역 반응을 보이는 T 세포(감염과 싸우는 백혈구의 일종)를 가지고 있었습니다.
또한 같은 그룹은 감기를 유발하는 계절성 코로나바이러스에 대해서도 강력한 면역 반응을 보였습니다.
그러나 이것의 의미를 이해하려면 먼저 면역학의 과학에 대해 좀 더 깊이 파고들어야 합니다.
HLA ‘조기 경보 시스템’
HLA-B15는 HLA(인간 백혈구 항원)라고 하는 매우 가변적인 유전자 계열에 속하며, 예를 들어 세포가 암에 걸리거나 바이러스에 의해 침입되었을 때 면역 체계에 경고하는 데 도움이 되는 단백질을 암호화합니다.
골수 이식의 경우 기증자와 수혜자는 “HLA가 일치”해야 하며 그렇지 않으면 장기가 이물질로 거부됩니다.
실제로 연구자들은 HLA “유전자형”이 이미 기록되어 있기 때문에 골수 기증자의 데이터베이스를 정확하게 사용했습니다.
코로나바이러스의 경우 HLA 단백질은 바이러스 조각에 결합하여 T 세포에 제공하여 죽일 수 있습니다.
“때때로 나는 [HLA 단백질]이 손이 있는 팔과 같다고 생각하는데, 그 손은 바이러스 조각을 잡고 있습니다.”라고 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 수석 연구원 Jill Hollenbach는 말했습니다.
HLA 단백질에 의해 결합된 바이러스 조각에 의해 T 세포가 활동을 시작하면 다음에 특정 바이러스가 나타날 때 방어 수단으로 준비하고 기다릴 것입니다.
병사들은 적의 모습을 알고 있기 때문에 전투 준비가 된 군대와 유사합니다.
일반 감기와의 유사성
연구팀은 연구에서 무증상 사람들의 HLA-B15 단백질을 면밀히 조사했을 때 감기와의 연관성에 대한 물리적 근거를 발견했습니다.
HLA 단백질은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 특정 부분, 즉 코로나바이러스 외부의 뻣뻣한 사지와 결합했습니다.
이 스파이크 단백질 조각은 감기를 일으키는 다른 코로나바이러스의 동등한 조각 모양입니다.
기증자가 HLA-B15 유전자 사본을 한 개 가지고 있는 경우 다른 HLA 유형을 가진 기증자보다 무증상 COVID-19 감염 가능성이 두 배 더 높았다고 연구원들은 보고했습니다.
2개의 유전자 사본은 그들이 무증상일 가능성이 8배 더 높다는 것을 의미했습니다.
Gras 교수는 그럼에도 불구하고 심각한 COVID에 걸린 유전자를 가진 소수의 개인을 발견했다고 말했습니다.
“마법의 총알은 아니지만 무증상일 가능성이 더 높다”고 그녀는 말했다.
연구원들은 계절성 감기 바이러스에 대한 노출이 HLA-B15를 가진 사람들의 면역 체계를 준비할 수 있다고 결론지었습니다.
이것은 그들의 T-세포가 SARS-CoV-2에 대해 훨씬 더 빨리 발동할 수 있게 했을 것이고 어떤 증상이 나타나기 전에 바이러스를 제거했을 것이라고 연구원들은 주장했습니다.
연구팀은 무증상 감염에 대한 추가 연구가 바이러스를 신속하게 제거할 수 있는 면역 메커니즘을 식별하는 데 도움이 될 수 있기를 희망합니다.
Gras 교수는 “HLA-B15를 가진 무증상 사람들에게서 볼 수 있는 면역[시스템의] 방패를 모방하는 SARS-CoV-2에 대한 백신과 치료법을 개발하는 것이 가능할 수 있습니다.”라고 말했습니다.
예방 접종과 비슷합니다.
이 연구에 참여하지 않은 Garvan Institute of Medical Research의 Stuart Tangye는 HLA-B15가 일반적인 감기 바이러스에 노출된 사람들에게 COVID에 대한 이점을 제공하는 것으로 보인다고 말했습니다.
심각한 COVID의 유전학을 조사한 Tangye 교수는 “이러한 경우에는 계절성 코로나바이러스가 개인에게 백신을 접종하는 것과 같습니다.”라고 말했습니다.
백신 접종과 마찬가지로 면역 체계는 병원체와 유사한 것을 찾기 위해 준비되었습니다.
에 노출된다는 생각
감기가 SARS-CoV-2에 대한 면역을 유발하는 데 도움이 될 수 있다는 것은 새로운 것이 아니라고 Tangye 교수는 말했습니다.
그러나이 연구는 이러한 보호와 관련된 특정 유전자를 정확히 지적했습니다.
“우리는 특정 비율의 사람들이 SARS-CoV-2 이전에 존재했던 교차 반응성 면역을 가지고 있는 것으로 보인다는 것을 알고 있었습니다. 그래서 이것이 아마도 그것을 설명할 수 있고, 그것은 흥미롭습니다.”
뉴캐슬 대학의 바이러스 면역학자인 Nathan Bartlett은 연구원들의 결론을 “흥미로운 추측”이라고 설명하면서 좀 더 신중했습니다.
그는 연구의 한 가지 한계는 사람들이 COVID 테스트 결과와 증상 부족을 “자기 보고”했다는 점이라고 지적했습니다.
이것이 진정으로 무증상 감염이라고 가정하면, 연구는 T-세포 반응이 증상을 예방했음을 시사하는 “강력한 연관성”을 제공했습니다.
그러나 Bartlett 교수는 SARS-CoV-2의 이전 변종에 대해서만 이 작업을 수행할 수 있다고 말했습니다.
그는 T세포 반응이 작동하는 데 일주일이 걸리지만 일부 새로운 SARS-CoV-2 변종은 증상을 더 빨리 일으킬 수 있다고 말했습니다. 오미크론의 경우 “2~3일 이내”입니다.
이 경우 무증상 감염은 더 빨리 활성화되는 면역 체계의 다른 부분에 의존합니다.
그러나 Bartlett 교수는 이 연구가 보편적인 코로나바이러스 백신을 개발하는 데 잠재적으로 유용하다는 데 동의했습니다.
“이 연구는 여러 코로나바이러스에 공통된 표적이 있음을 시사합니다.”
HLA: 좋은 것, 나쁜 것, 추한 것
HLA 유전자형이 질병의 중증도와 관련이 있는 것은 이번이 처음이 아닙니다.
특정 HLA 분자는 이전에 HIV에 감염된 일부 사람들이 더 오래 건강을 유지하는 이유를 설명하는 데 도움이 되었습니다.
한편, 일부 HLA 유전자형은 자가면역 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다.
특정 HLA 유전자와 다른 유형의 면역 반응 사이에는 이러한 연관성이 있습니다.”라고 Tangye 교수는 말했습니다.
“HLA는 실제로 면역 체계의 기능과 기능 장애를 유발합니다.”
HLA 유전자형은 인종 집단마다 엄청나게 다르다고 Deakin 대학의 역학자인 Catherine Bennett는 말했습니다.
이러한 종류의 연구는 인구 수준에서 COVID 위험을 관리하는 데 도움이 될 수 있다고 그녀는 말했습니다.
“이것은 공중 보건의 관점에서 도움이 됩니다.”
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게시일 2023년 7월 20일2023년 7월 2023일 업데이트됨2023년 7월 20일2023년 7월
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Asymptomatic COVID-19 linked to HLA gene variant and exposure to the common cold
/ By Anna Salleh
Posted Thu 20 Jul 2023 at 5:00amThursday 20 Jul 2023 at 5:00am, updated Thu 20 Jul 2023 at 9:30amThursday 20 Jul 2023 at 9:30am
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abc.net.au/news/asymptomatic-covid-19-linked-to-hla-gene-variant-common-cold/102619476
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Scientists have found a gene that can help the body fight SARS-CoV-2 so well that people with it may not have any COVID symptoms at all, especially if they’ve previously had a cold.
Key points:
- One fifth of people in the study who had asymptomatic COVID-19 had a gene called HLA-B15
- The gene codes a protein that helps the immune system identify SARS-CoV-2 and other coronaviruses such as the common cold
- The discovery could help the development of better coronavirus vaccines
“We’ve been very curious to understand why some people are able to dodge COVID,” said Stephanie Gras of La Trobe University, co-author of a new study published today in the journal Nature.
About 20 per cent of individuals that test positive for SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19, escape symptoms, she said.
“Our theory was the immune system was stronger and more able to protect them, and we really wanted to understand how this was working in those individuals.”
For their study, Professor Gras and colleagues pored over available data from a large database of registered bone marrow donors.
To understand how the immune system was working, without the influence of vaccines, they needed to select only unvaccinated people.
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One part of the study involved a subgroup of 1,428 unvaccinated donors who had tested positive for SARS-CoV-2.
The researchers found that of the 136 that had no symptoms, one in five carried a gene called HLA-B15. These findings, which pointed the finger at the protective gene, were replicated in other groups as well.
In a second part of the study, the researchers looked at samples taken from donors prior to the COVID pandemic. This is when they found a smoking gun.
Those with the HLA-B15 gene had T-cells (a type of white blood cell that fights infection) showing a strong immune response to SARS-CoV-2.
In addition, the same group also had a strong immune response to seasonal coronaviruses that cause the common cold.
But to understand the implications of this, we first have to dive a bit deeper into the science of immunology.
HLA ‘early warning system’
HLA-B15 belongs to a highly variable family of genes – called HLA (human leucocyte antigens) – that code for a protein that helps alert the immune system when our cells are, for example, cancerous or have been invaded by viruses.
When it comes to bone marrow transplants, the donor and recipient must be “HLA matched” or the organ will be rejected as foreign.
In fact, the researchers used a database of bone-marrow donors precisely because their HLA “genotype” had already been recorded.
In the case of coronaviruses, HLA proteins bind fragments of the virus and present them to T-cells that can then go in for the kill.
“Sometimes I think of [HLA proteins] as like an arm with a hand on it, and the hand is holding the piece of virus,” said lead researcher Jill Hollenbach at the University of California, San Francisco.
Once T-cells have been kicked into action by a viral fragment bound by HLA proteins, they will be ready and waiting as a defence the next time that particular virus comes around.
It’s analogous to an army that’s battle-ready because the soldiers know what the enemy looks like.
Similarities with the common cold
When the team took a closer look at the HLA-B15 protein in the asymptomatic people in their study, they discovered a physical basis for the link with the common cold.
The HLA protein bound a particular part of the SARS-CoV-2 spike protein – the bristling extremities on the outside of the coronavirus.
This fragment of spike protein is shaped like equivalent pieces in other coronaviruses that cause common colds.
If a donor had one copy of the HLA-B15 gene they were twice as likely to have had an asymptomatic COVID-19 infection as a donor with another HLA type, the researchers report.
Two copies of the gene meant they were eight times more likely to be asymptomatic.
Professor Gras said despite this they did find a few individuals with the gene that had severe COVID.
“It’s not a magic bullet but you will be more likely to be asymptomatic,” she said.
The researchers concluded exposure to seasonal cold viruses could have primed the immune system of people with HLA-B15.
This would have enabled their T-cells to kick in a lot faster against SARS-CoV-2, and knocked the virus out before any symptoms emerged, the researchers argued.
The team hope further studies of asymptomatic infection could help identify immune mechanisms that can quickly eliminate the virus.
“It may be possible to develop vaccines and treatments against SARS-CoV-2 that mimic the immune [system’s] shield seen in the asymptomatic people with HLA-B15,” Professor Gras said.
A bit like vaccination
Stuart Tangye of the Garvan Institute of Medical Research, who was not involved in the study, said HLA-B15 appeared to give people an advantage against COVID if they had been exposed to common cold viruses.
“In these cases, the seasonal coronaviruses sort of vaccinated the individuals,” said Professor Tangye, who has looked into the genetics of severe COVID.
As with vaccination, the immune system had been primed to look for something similar to the pathogen.
The idea that exposure to the common cold might help trigger an immunity to SARS-CoV-2 was not new, Professor Tangye said.
But this study had pinpointed a specific gene linked to this protection.
“We knew that a certain percentage of people appeared to have cross-reactive immunity that existed before SARS-CoV-2. So this possibly explains that, and that’s interesting.”
Coronavirus questions answered
Nathan Bartlett, a viral immunologist from the University of Newcastle, was a little more circumspect, describing the researchers’ conclusions as “interesting speculation”.
He noted one limitation of the study was that people “self-reported” their COVID test results and lack of symptoms.
Assuming these were truly asymptomatic infections, the research provided a “compelling association”, suggesting the T-cell response had prevented symptoms.
But Professor Bartlett said it may only be able to do this against older variants of SARS-CoV-2.
The T-cell response takes a week to swing into action, he said, while some of the newer SARS-CoV-2 variants can generate symptoms faster – “within two or three days” in the case of Omicron.
In this case, an asymptomatic infection would rely other parts of the immune system that are activated sooner.
But Professor Bartlett agreed the study was potentially useful in developing a universal coronavirus vaccine.
“This research suggests there are common targets across multiple coronaviruses.”
HLA: The good, bad and the ugly
This was not the first time that an HLA genotype had been linked to the severity of a disease.
Certain HLA molecules have previously helped explain why some people infected by HIV stay healthier for longer.
On the other hand, some HLA genotypes have been linked to an increased risk of autoimmune disease.
“There are these associations between particular HLA genes and different types of immune responses,” Professor Tangye said.
“HLA really drives the immune system’s function and dysfunction.”
HLA genotypes vary enormously between different ethnic groups, said epidemiologist Catherine Bennett of Deakin University.
This kind of research could help manage COVID risk at a population level, she said.
“This is helpful from a public health point of view.”
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