투석 개선을 위한 생체 인공 신장
2024년 12월 3일 | 한스 볼커스
UT의 고급 장기 생명공학 및 치료학 교수인 Dimitrios Stamatialis는 개선된 인공 신장 개발을 위해 노력하고 있습니다. ‘건강한 신장의 기능을 모방하는 이식형 장치를 향해 한 걸음씩 나아가고 있습니다.’

새로 자금을 지원받은 OTP NOW 프로젝트에서 Stamatialis는 Utrecht University(Roos Masereeuw), Maastricht University(Aurelie Carlier) 및 UMC Utrecht(Karin Gerritsen)와 협력하여 대규모 생체 인공 신장을 최적화하고 검증합니다.

상당히 높은 사망률
네덜란드에서는 수천 명의 신장 환자가 매주 투석을 받아야 합니다. 이 치료 동안 환자의 혈액은 신체의 신진대사로 인해 발생하는 요소 및 크레아티닌과 같은 독성 폐기물을 제거하는 막을 통해 여과됩니다. ‘일반적으로 환자는 병원에서 일주일에 3번, 4시간 동안 투석 치료를 받아야 합니다.’라고 Stamatialis는 말합니다. ‘이 치료법은 신장 이식이 가능할 때까지 환자의 생명을 유지하지만 완벽하지는 않습니다. 환자 사망률이 상당히 높고 삶의 질도 낮다”고 말했다.

이는 독소 제거가 제한되어 있기 때문에 건강한 신장에 비해 10% 미만의 독소가 제거됩니다. 특히 큰 독소와 단백질에 결합된 독소는 거의 제거되지 않습니다. ‘게다가 환자는 지속적인 염증 상태에 있습니다’라고 Stamatialis는 말합니다. ‘이로 인해 그들은 코로나바이러스나 심장병과 같은 다른 감염에 매우 취약해졌습니다.’

‘투석은 환자 1인당 연간 약 10만 유로의 비용이 소요되는 비싼 치료법입니다.’

투석은 독성 폐기물 외에도 칼슘 및 칼륨과 같은 귀중한 분자도 제거합니다. 그리고 신장이 나빠지면 충분한 양의 비타민 D, 혈압 조절 호르몬, 적혈구 합성에 관여하는 중요한 단백질을 생산할 수 없기 때문에 이러한 환자들은 보충을 위해 매일 보충제를 섭취해야 합니다. 마지막으로, 투석은 환자당 연간 약 100,000유로의 비용이 드는 고가의 치료법이며, 약 400리터의 물과 수 킬로그램의 일회용 플라스틱이 필요하기 때문에 환경친화적이지 않습니다.

여러 단계
단일 단계로 혈액을 여과하는 현재의 투석 치료와 달리, 건강한 신장은 여러 단계를 거쳐 혈액을 여과함으로써 기능합니다. 인간의 두 신장은 시간당 60리터의 혈액을 여과하여 대사 노폐물을 제거합니다. 각 신장은 소위 네프론이라 불리는 현미경으로 작은 약 백만 개의 여과 단위로 구성됩니다. 각 네프론에는 사구체와 소위 근위세뇨관이 들어 있습니다. 포도당, 아미노산, 칼슘 및 칼륨과 같은 귀중한 이온을 포함하여 물과 작은 분자는 주로 사구체에서 여과를 통해 제거됩니다. 사구체에서 나온 여과액은 근위세뇨관으로 들어갑니다. 근위 세뇨관 벽의 특수 세포는 물과 귀중한 성분을 재흡수하여 이러한 분자의 손실을 방지합니다. 재흡수 외에도 근위세뇨관 세포는 더 크고 단백질에 결합된 독소를 제거합니다.

엄청난 개선
Stamatialis는 궁극적인 목표로 건강한 신장의 기능을 밀접하게 모방하는 이식형 장치를 통해 신장 투석을 단계적으로 개선하는 것을 목표로 합니다. 그는 투석막을 개선하는 중요한 첫 걸음을 내디뎠습니다. 연구실에서 그는 그와 그의 팀이 개발한 최첨단 멤브레인을 보여줍니다. ‘이것은 기존 투석 필터보다 독소 제거율이 더 높은 혈액 필터의 새로운 디자인인 새로운 M3 멤브레인입니다.’라고 그는 말합니다.

(텍스트는 사진 아래에 계속됩니다.)

그는 두께가 1mm 미만인 수백 개의 얇고 검은 중공 섬유막을 포함하는 소위 투석기라고 불리는 20cm 길이의 원통형 플라스틱 챔버를 보유하고 있습니다. 섬유막은 독특합니다. 여과와 흡착을 결합합니다. 이는 두 개의 층으로 구성됩니다. 얇고 흰색의 내부 부분은 반다공성이며 독소를 통과시켜 혈액을 필터링하는 동시에 단백질과 같은 가장 중요한 화합물을 유지합니다. 두 번째, 검은색 다공성 층에는 폴리머 매트릭스 내에 분산된 흡착 탄소 입자가 포함되어 있습니다.

‘이 새로운 멤브레인을 시장에 출시하려면 투자자와 기업의 지원이 필요합니다’

이 막 부분은 독소를 흡착하여 혈액 정화를 향상시킵니다. ‘이 막은 기존 투석으로는 거의 제거되지 않는 단백질 결합 독소를 꽤 잘 제거할 수 있으며 이는 엄청난 개선입니다’라고 Stamatialis는 말했습니다. ‘그러나 이 새로운 멤브레인을 시장에 출시하려면 투석 및 폴리머 회사와 같은 투자자와 기업의 지원이 필요하고 결국 임상 연구를 진행해야 합니다. 우리는 또한 M3 멤브레인의 판매를 돕기 위해 자체 분사 회사를 개발하고 있습니다.’

생체인공신장
그러나 개선된 M3 멤브레인은 단지 첫 번째 단계에 불과합니다. 투석 요법 개선을 위한 Stamatialis의 야심은 더욱 커졌습니다. 건강한 신장에서 영감을 얻은 다음 단계에서 그는 M3 필터를 신장 근위세뇨관에서 자라는 살아있는 세포로 구성된 소위 생체인공신장(BAK) 장치와 결합하는 것을 목표로 하고 있습니다.

고분자 중공사막. ‘이 세포는 물과 귀중한 분자를 재흡수할 수 있을 뿐만 아니라 추가 독소를 제거할 수도 있습니다’라고 그는 설명합니다. ‘이 BAK를 작은 단위 내에서 M3 멤브레인과 결합할 수 있다면 연중무휴 24시간 더 많은 독소를 제거할 수 있는 이식형 장치를 제공할 수 있을 것입니다. 이는 환자에게 보다 완벽한 치료와 전반적으로 더 나은 삶의 질을 제공할 것입니다.’

향상된 기능
실제 신장에는 몇 가지 여과 단계가 더 있기 때문에 현재 BAK 설계는 개선되었지만 여전히 실제 신장과는 상당히 거리가 멀습니다. “자연적인 신장 기능을 더욱 잘 모방하기 위해 다양한 기능을 가진 다양한 신장 세포를 가진 더 많은 구획이 미래에 추가될 수 있습니다”라고 Stamatialis는 말합니다. ‘향상된 기능을 원한다면 미래의 BAK에 더 다양한 신장 세포 유형을 추가해야 합니다.’ 결국 완전한 솔루션을 제공하고 병원 방문 및 비용을 줄이기 위해 과학자들은 그러한 장치를 환자에게 이식해야 합니다.

투석환자의 삶의 질 향상
이를 달성하기 위해서는 자연 신장을 최대한 가깝게 모방해야 할 뿐만 아니라 이식할 수 있을 만큼 작게 만들어야 합니다. 이 모든 단계를 하나의 장치에 결합할 수 있다면 과학자들은 거의 실제 신장처럼 기능하는 생체인공신장에 매우 가까워질 것입니다. 하지만 그것이 달성되려면 수십 년이 걸릴 수도 있습니다. 하지만 스타마티알리스의 체계적이고 단계적인 접근은 M3 멤브레인을 시작으로 투석환자의 삶을 점진적으로 향상시킬 수 있었습니다.

A bio-artificial kidney to improve dialysis

12 / 03 / 2024 | Hans Wolkers

Dimitrios Stamatialis, UT Professor Advanced Organ bioengineering and Therapeutics, works on developing an improved artificial kidney. ‘Step by step towards an implantable device that mimics the function of a healthy kidney.’

In a newly funded OTP NOW project, Stamatialis collaborates with Utrecht University (Roos Masereeuw), Maastricht University (Aurelie Carlier) and UMC Utrecht (Karin Gerritsen) to optimise and validate an upscaled bio-artificial kidney.

Quite high mortality

In The Netherlands, thousands of kidney patients require weekly dialysis. During this treatment, the patient’s blood is filtered through membranes, that remove toxic waste products, like urea and creatinine, resulting from the body’s metabolism. ‘Typically, a patient needs dialysis therapy three times per week for four hours at the hospital’, Stamatialis says. ‘The therapy keeps patients alive, until a kidney transplant is available but it is far from perfect. The patient mortality is quite high, and their quality of life is low’.

This is due to limited removal of toxins, less than ten percent of toxins is removed in comparison to a healthy kidney. Especially the larger toxins and those bound to protein are hardly removed. ‘Besides, the patient is in a constant state of inflammation’, Stamatialis says. ‘This makes them really vulnerable to other infections, like COVID and heart diseases.’

‘Dialysis is an expensive therapy, costing about 100,000 euros per patient per year’

Besides toxic waste products, dialysis also removes valuable molecules, like calcium and potassium. And since a sick kidney cannot produce sufficient amounts of vitamin D, hormones for regulating blood pressure, and important proteins involved in red blood cell synthesis, these patients need to obtain daily supplements to compensate. Finally, dialysis is an expensive therapy, costing about 100.000 euro per patient per year and it is not environmentally friendly since it requires around 400 liters of water and several kilograms of disposable plastics.

Several steps

In contrast to current dialysis treatments, where the blood is filtered in a single step, a healthy kidney functions by filtering the blood in several steps. The two human kidneys remove metabolic waste products by the filtration of 60 liters of blood per hour. Each kidney consists of approximately one million microscopically small filtering units, the so-called nephrons. Each nephron, in turn, contains a glomerulus and a so-called proximal tubule. Water and small molecules are mainly removed via filtration at the glomerulus, including valuable ions, like glucose, amino acids, calcium and potassium. The filtrate, resulting from the glomerulus, then enters the proximal tubule. Specialized cells in the proximal tubule walls reabsorb water and valuable components, avoiding losses of these molecules. In addition to reabsorption, the proximal tubule cells also remove larger and protein-bound toxins.

Huge improvement

Stamatialis aims to improve kidney dialysis step by step, with an implantable device that closely mimics the function of a healthy kidney as ultimate goal. He made a first important step with improving the dialysis membranes. In the lab he shows the newest, state of the art membrane that he and his team developed. ‘This is our new M3 membrane, a new design of a blood filter, that has a higher toxin removal than the conventional dialysis filters’, he says.

(Text continues below the photo.)

He holds a 20-centimeter-long cylinder-shaped plastic chamber, a so-called dialyzer, containing hundreds of thin, black, hollow fiber membranes, less than a millimeter thick. The fiber membrane is unique: it combines filtration and adsorption. It consists of two layers: a thin, white inner part is semi-porous and filters the blood by letting toxins pass, while retaining most important compounds, like proteins. A second, black porous layer contains adsorbing carbon particles dispersed within a polymer matrix.

‘To bring this new membrane to market, we need support from investors and companies’

This membrane part improves the blood purification by adsorbing the toxins. ‘This membrane can remove quite well protein-bound toxins, that are hardly removed by conventional dialysis, this is a huge improvement’, Stamatialis says. ‘But to bring this new membrane to the market, we would need support from investors and companies, for example dialysis and polymer companies, and eventually proceed to clinical studies. We also are developing our own spin-off company to help market our M3 membrane.’

Bioartificial kidney
But the improved M3 membrane is just the first step. Stamatialis’ ambitions for improving dialysis therapy go even further. In the next step, inspired by the healthy kidney, he aims to combine the M3 filter with a so-called bioartificial kidney (BAK) device which consists of living cells from the kidney’s proximal tubule grown on polymeric hollow fiber membranes. ‘These cells are able to reabsorb water and valuable molecules, but can also remove additional toxins’, he explains. ‘If we can combine this BAK with the M3 membrane within a small unit, we may be able to deliver an implantable device that allowing the removal of more toxins 24/7. This would offer a more complete treatment and an overall better quality of life for the patient.’

Improved functionality

Since in a real kidney, there are several more filtration steps, the current BAK design is an improvement, but still quite far off from a real kidney. ‘To mimic the natural kidney function even better, more compartments with different kidney cells, having diverse functions, could be added in the future’, Stamatialis says. ‘If we want improved functionality, we need to add more different kidney cell types to a future BAK.’ To eventually provide a complete solution and reduce hospital visits and costs, scientists need to implant such a device in a patient.

Improving life of dialysis patients

To achieve this, they do not only need to mimic the natural kidney as close as possible, but also make it small enough to be implanted. If all these steps can be combined in one device, the scientists are very close to an bioartificial kidney that functions almost as a real one. It might take several decades though, before that will be achieved. But Stamatialis’ systematic and stepwise approach could gradually improved life of dialysis patients, starting with the M3 membrane.