과학자들은 ‘소형 신장’을 성장시켜 다낭성 신장 질환에 대한 대사 결함 및 잠재적 치료법에 대한 새로운 통찰력을 밝힙니다.
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2024년 4월 11일sciencedaily.com
싱가포르 난양 기술 대학교(NTU 싱가포르)의 과학자들은 실험실에서 ‘미니 신장’을 성공적으로 배양하고 이를 살아있는 쥐에 이식하여 대사 결함과 다낭성 신장 질환에 대한 잠재적 치료법에 대한 새로운 통찰력을 밝혔습니다.
‘미니 신장’ 또는 신장 오가노이드(kidney Organoids)는 줄기 세포를 사용하여 실험실에서 성장한 신장과 유사한 구조입니다. NTU의 Lee Kong Chian 의과대학(LKCMedicine)이 주도한 연구에서 연구자들은 모든 민족에 걸쳐 1000명 중 1명에게 영향을 미치는 유전적 질환의 일반적인 형태인 다낭성 신장 질환(PKD) 환자로부터 추출한 피부 세포를 사용하여 오가노이드를 성장시켰습니다. *
다낭신장병 환자는 50~60대 사이에 말기 신장 질환으로 진행되는 경우가 많으며, 표준 치료 옵션은 투석이나 신장 이식이 가능합니다. 그러나 투석은 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시키며, 이식된 신장을 확보하는 것도 어려울 수 있습니다. 또 다른 옵션은 식품의약청(FDA)이 승인한 약물인 Tolvaptan으로, 이는 매우 비싸고 간에 심각한 부작용이 있습니다.
PKD 환자에 대한 보다 효과적인 치료의 필요성을 해결하기 위해 NTU 연구팀은 새로 개발된 미니 신장을 쥐에 접목하여 질병을 더 잘 이해하려고 했습니다.
이전 연구에서는 신장 구조와 기능을 부분적으로만 모방할 수 있는 접시에서 자란 미니 신장에 대해 수행되었습니다. NTU 과학자들은 미니 신장을 살아있는 쥐에 이식하여 혈류, 체액 이동(관액) 및 다른 기관과의 세포 통신을 포함하여 신장 질환의 병리학적 특징을 포괄적으로 복제했습니다.
수석 연구원인 LKCMedicine의 Xia Yun 조교수는 “생쥐에 신장 오가노이드를 이식함으로써 우리는 인간 신장 환자에서 관찰된 것과 유사한 중요한 질병 특성을 성공적으로 에뮬레이션할 수 있었기 때문에 다낭성 신장 질환을 연구하는 생리학적으로 정교한 접근 방식을 제공했습니다.”라고 말했습니다.
중요한 질병 특징에는 신장에 자연적으로 낭종이 형성되고 그에 따른 작은 관의 손상과 같은 이상이 포함되었습니다.
과학 저널 Cell Stem Cell에 보고된 연구에서 NTU 연구팀은 추가 조사를 위해 살아있는 쥐에서 제거한 후에도 추가적인 스트레스 자극이나 화학 물질 없이 낭종이 지속되기 때문에 이식된 미니 신장이 고품질이라고 믿었다고 밝혔습니다. 접시에. 대조적으로, 접시에서 자란 이전의 신장 오가노이드는 스트레스 자극 없이는 낭종을 형성할 수 없습니다.
공동연구자인 LKCMedicine의 Foo Jia Nee 조교수는 “우리가 이식한 미니 신장 모델에서 관찰된 질병 발현과 다낭성 신장 질환 환자의 실제 경험 사이의 유사성은 신장 오가노이드를 성장시켜 살아있는 쥐에 이식하는 것이 질병을 연구하는 데 유익하며 새로운 치료법을 테스트하는 데 유용한 도구입니다.”
다낭성 신장 질환의 대사 결함
과학자들은 신장 세포 또는 일차 섬모의 구조에 이상이 있으면 신장에 낭종이 형성된다는 사실을 오랫동안 알고 있었습니다. 그러나 PKD가 있는 살아있는 쥐의 일차 섬모와 세포 대사(자가포식) 사이의 조절 메커니즘과 관계를 이해하기 위한 테스트는 지금까지 불가능했습니다.
연구자들은 살아있는 쥐에서 PKD의 발달을 연구하고 세포 경로를 테스트함으로써 자가포식을 강화하면 미니 신장의 낭종 심각도를 줄일 수 있다는 증거를 발견했습니다.
자가포식을 강화하면 낭종을 줄일 수 있다는 사실을 확인한 후 NTU 과학자들은 세포 대사에 영향을 미치는 것으로 알려진 22개 약물을 최종 후보로 선정하고 실험실에서 테스트했습니다. 연구 결과, 고혈압과 탈모 치료에 널리 사용되는 임상 약물인 미녹시딜이 새로운 쥐 모델에서 낭종 형성을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다.
Xia Yun 부교수는 “우리의 연구는 자가포식을 촉진하여 다낭성 질환 신장의 낭종을 어떻게 줄일 수 있는지 보여 주었으며 이는 이것이 다낭신장병에 대한 유망한 치료법이 될 수 있음을 시사합니다. 또한 미녹시딜의 입증된 임상 안전성으로 인해 이 질환이 신속하게 회복될 수 있습니다. -클리닉에서 PKD 환자를 치료하기 위한 목적이지만 이러한 잠재력을 확립하려면 더 많은 연구가 필요할 것입니다.”
독립적인 전문가로서 국립대학병원 소아의학연구소 Khoo Teck Puat 소아과 소아과 신장학, 투석 및 신장 이식 부문 수석 컨설턴트인 Ng Kar Hui 부교수는 다음과 같이 말했습니다. 효과적인 치료법은 싱가포르에서 증가하는 신부전 환자 수를 잠재적으로 개선할 수 있습니다. 이러한 모델을 살아있는 유기체에 구축하면 더 많은 치료법을 찾는 데 한 걸음 더 가까워질 수 있습니다.
향후 연구에서 NTU 팀은 미녹시딜의 효능을 테스트하고 미니 신장 모델을 적용하여 당뇨병성 신장 질환과 같이 강력한 유전적 기반이 없는 다른 급성장 신장 질환을 조사할 것입니다.
- 해리스, PC 및 토레스, V.E. (2009). 다낭성 신장 질환. 의학의 연례 검토. 60권, 321-337.
Scientists Grow ‘Mini Kidneys,’ Revealing New Insights Into Metabolic Defects and Potential Therapy for Polycystic Kidney Disease
04/11/2024
Scientists at Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore) have successfully grown ‘mini kidneys’ in the lab and grafted them into live mice, revealing new insights into the metabolic defects and a potential therapy for polycystic kidney disease.
‘Mini kidneys,’ or kidney organoids, are kidney-like structures grown in the lab using stem cells. In the study led by NTU’s Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), researchers grew the organoids using skin cells derived from patients with polycystic kidney disease (PKD), a prevalent form of genetic condition that affects 1 in 1000 individuals across all ethnicities.*
People with PKD often progress to end-stage kidney disease between their 50s and 60s, with the standard treatment options available being dialysis or a kidney transplant. However, dialysis significantly compromises a patient’s quality of life, while a transplanted kidney can be challenging to acquire. One other option is the Food and Drug Administration (FDA) approved drug Tolvaptan, which is very costly and has severe side effects on the liver.
To address the need for more effective treatment for PKD patients, the NTU research team sought to better understand the disease by engrafting their newly developed mini kidneys into mice.
Previous studies were conducted on mini kidneys grown in a dish, which could only partly mimic the kidney structure and function. The NTU scientists engrafted the mini kidneys into live mice to comprehensively replicate the pathological features of kidney disease, including blood flow, fluid movement (tubular fluid) and cellular communication with other organs.
Lead investigator Assistant Professor Xia Yun at LKCMedicine said, “Engrafting the kidney organoid in mice provided us with a physiologically sophisticated approach to studying polycystic kidney disease as we were able to successfully emulate critical disease characteristics similar to those observed in human kidney patients.”
Critical disease characteristics included abnormalities like the spontaneous formation of cysts in the kidneys and the subsequent damage to its tiny tubes.
In their study, reported in the scientific journal Cell Stem Cell, the NTU research team said that they believed their engrafted mini kidneys were high quality because cysts sustained without extra stress stimulation or chemicals, even after they were removed from the live mice for further investigations in a dish. In contrast, previous kidney organoids grown in a dish cannot form cysts without stress stimulation.
Co-investigator Assistant Professor Foo Jia Nee at LKCMedicine said, “The similarity between the disease manifestation observed in our engrafted mini kidney model and the real-life experiences of polycystic kidney disease patients suggest that growing kidney organoids and engrafting them into live mice could be beneficial in studying the disease and a useful tool to test new treatments.”
Metabolic defects in polycystic kidney disease
Scientists have long known that abnormalities in a structure on kidney cells, or the primary cilium, cause cysts to form in kidneys. However, tests to understand the regulatory mechanism and relationship between the primary cilium and cell metabolism (autophagy) in live mice with PKD, have not been possible until now.
By studying the development of PKD in live mice and testing cellular pathways, researchers found evidence that boosting autophagy could reduce the severity of cysts in the mini kidney.
After establishing that boosting autophagy could reduce cysts, the NTU scientists shortlisted 22 drugs known for their effects on cell metabolism and tested them in the lab. Results showed that minoxidil, a clinical drug widely used to cure hypertension and hair loss, effectively reduced cyst formation in the novel mouse model.
Asst Prof Xia Yun said, “Our study has demonstrated how cysts in polycystic diseased kidneys can be reduced by boosting autophagy, suggesting that this could be a promising treatment for PKD. Moreover, the proven clinical safety of minoxidil may allow it to be quickly re-purposed to treat PKD patients in clinic. However, more research will be needed to establish this potential.”
Commenting as an independent expert, Associate Professor Ng Kar Hui, Senior Consultant, Division of Paediatric Nephrology, Dialysis and Renal Transplantation, Department of Paediatrics, Khoo Teck Puat — National University Children’s Medical Institute, National University Hospital, said, “Polycystic kidney disease is one of the biggest causes of chronic kidney diseases among adults. An effective treatment may potentially ameliorate the rising numbers of people with kidney failure in Singapore. The establishment of such models in live organisms brings us one step closer to finding more treatment options.
In future studies, the NTU team will test the efficacy of minoxidil and adapt the mini kidney models to investigate other burgeoning kidney diseases without a strong genetic underpinning, such as diabetic kidney disease.
* Harris, P.C., and Torres, V.E. (2009). Polycystic kidney disease. Annual Review of Medicine. Volume 60, 321-337.
